Glutamāta (neirotransmitera) definīcija un funkcijas

The glutamāts mediē visvairāk centrālās nervu sistēmas (CNS) eksitējošās sinapses. Tā ir sensora, motora, kognitīvās, emocionālās informācijas galvenais starpnieks un iejaucas atmiņu veidošanā un atveseļošanā, kas atrodas 80-90% smadzeņu sinapšu. 

Gadījumā, ja tas viss ir nepietiekami pelnījis, arī iejaucas neiroplastikā, mācīšanās procesos un ir GABA - galvenais CNS-inhibitors - neirotransmiters priekštecis. Ko vēl var pieprasīt molekulai??

Kas ir glutamāts?

Iespējams ir bijis viens no visvairāk pētītajiem neirotransmiteriem nervu sistēmā. Pēdējos gados tās pētījums ir palielinājies, jo tas ir saistīts ar dažādām neirodeģeneratīvām patoloģijām (piemēram, Alcheimera slimību), kas ir padarījusi to par spēcīgu farmakoloģisku mērķi dažādās slimībās.. 

Ir vērts pieminēt arī to, ka, ņemot vērā tā receptoru sarežģītību, tas ir viens no sarežģītākajiem pētāmiem neirotransmiteriem..

Sintēzes process

Glutamāta sintēzes process sākas Krebsa ciklā vai trikarboksilskābes ciklā. Krebsa cikls ir vielmaiņas ceļš vai, lai mēs to saprastu, ķīmisko reakciju secība, lai mitohondrijās radītu šūnu elpošanu. Metabolisma ciklu var saprast kā pulksteņa mehānismu, kurā katrs pārnesums pilda funkciju, un vienkārša gabala atteice var izraisīt pulksteņa sabojāšanu vai nenorādīt laiku. Biochemijas cikli ir vienādi. Molekula, izmantojot nepārtrauktas enzīmu reakcijas - pulksteņa pārnesumus, maina tās formu un sastāvu, lai radītu šūnu funkciju. Galvenais glutamāta prekursors būs alfa-ketoglutarāts, kas ar aminoskābi saņems transamināciju, lai kļūtu par glutamātu..

Ir vērts pieminēt vēl vienu diezgan nozīmīgu prekursoru: glutamīnu. Kad šūnā izdalās glutamāts ekstracelulārajā telpā, astrocīti - glialamīna reģenerācijas veids, kas, izmantojot fermentu, ko sauc par glutamīna sintetāzi, kļūs par glutamīnu. Pēc tam, astrocīti atbrīvo glutamīnu, ko atkal atjauno neironi, kas pārveidojami glutamātā. Un, iespējams, vairāk nekā viens lūgs šādu jautājumu: Un, ja viņiem ir jāatgriež glutamīns atpakaļ glutamātā neironā, kāpēc astrocīts pārvērš glutamīnu par sliktu glutamātu? Nu, es arī nezinu. Iespējams, ka astrocīti un neironi nepiekrīt vai varbūt neirozinātne ir tik sarežģīta. Jebkurā gadījumā es gribēju pārskatīt astrocītus, jo viņu sadarbība ir 40% no apgrozījums glutamāta, kas nozīmē, ka lielāko daļu glutamāta atgūst ar šīm glielu šūnām.

Ir arī citi prekursori un citi ceļi, ar kuriem tiek atgūts glutamāts, kas izdalās ekstracelulārajā telpā. Piemēram, ir neironi, kas satur specifisku glutamāta transporteri -EAAT1 / 2, kas tieši atgūst glutamātu uz neironu un ļauj izsaukt eksitējošo signālu. Turpmākai izpētei par glutamāta sintēzi un metabolismu es iesaku izlasīt bibliogrāfiju.

Glutamāta receptori

Kā viņi parasti māca mūs, katram neirotransmiteram ir receptori postinaptiskā šūnā. Receptori, kas atrodas šūnu membrānā, ir proteīni, kuriem saistās neirotransmiters, hormons, neiropeptīds uc, lai radītu virkni izmaiņu šūnu metabolismā, kurā tas atrodas receptorā. Neironos mēs parasti izvietojam receptorus postsinaptiskajās šūnās, lai gan tai nav jābūt tādai. 

Pirmajā sacīkstē mums tiek mācīts, ka ir divi galvenie receptoru veidi: ionotropisks un metabotropisks. Ionotropika ir tie, kuros, saņemot ligandu, tas ir receptoru "atslēga" - tie atver kanālus, kas ļauj iziet jonus šūnā. No otras puses, kad ligands ir saistīts, metabotropika izraisa izmaiņas šūnā ar otru kurjera palīdzību. Šajā pārskatā es runāšu par galvenajiem glutamāta jonotropo receptoru veidiem, lai gan es ieteiktu bibliogrāfijas izpēti par metabotropo receptoru zināšanām. Šeit es citēju galvenos jonotropos receptorus:

• NMDA uztvērējs.
• AMPA uztvērējs.
• Kainado uztvērējs.

NMDA un AMPA receptorus un to ciešās attiecības

Tiek uzskatīts, ka abi receptoru tipi ir makromolekulas, ko veido četri transmembrānu domēni - tas ir, tos veido četras apakšvienības, kas šķērso šūnu membrānas lipīdu divslāni - un abi ir glutamāta receptori, kas atvērs pozitīvi uzlādētos katjonu kanālus. Bet, pat tā, tie ir ievērojami atšķirīgi.

Viena no to atšķirībām ir slieksnis, kurā tie ir aktivizēti. Pirmkārt, AMPA receptoriem ir daudz ātrāk aktivizēt; kamēr NMDA receptorus nevar aktivizēt, kamēr neironu membrānas potenciāls ir aptuveni -50mV - neirons, kad tas ir inaktivēts, parasti ir ap -70mV. Otrkārt, soli katjoni katrā gadījumā būs atšķirīgi. AMPA receptoriem būs daudz augstāki membrānas potenciāli nekā NMDA receptoriem, kas daudz vairāk apvienosies. Savukārt NMDA uztvērēji savlaicīgi sasniegs daudz ilgstošākas aktivitātes nekā AMPA. Tāpēc, AMPA iedarbojas ātri un rada spēcīgākus uzbudinājuma potenciālus, bet ātri deaktivizē. Un NMDA aktivitātes ir lēnas, bet tās spēj saglabāt aizraujošus potenciālus, ko tie rada daudz ilgāk..

Lai to labāk izprastu, iedomājieties, ka mēs esam karavīri un ka mūsu ieroči pārstāv dažādus uztvērējus. Iedomājieties, ka ekstracelulārā telpa ir tranšeja. Mums ir divu veidu ieroči: revolveris un granātas. Granātas ir vienkāršas un ātri lietojamas: jūs noņemat gredzenu, sloksnes un pagaidiet, līdz tas eksplodē. Viņiem ir daudz destruktīvu potenciālu, bet, kad mēs tos visus izmetam, tas ir beidzies. Revolveris ir ierocis, kas aizņem laiku, lai ielādētu, jo jums ir jānoņem bungas un jānovieto aizzīmes pa vienam. Bet, kad mēs to esam ielādējuši, mums ir seši kadri, ar kuriem mēs varam izdzīvot kādu laiku, lai gan ar daudz mazāku potenciālu nekā granāta. Mūsu smadzeņu revolveri ir NMDA uztvērēji un mūsu granātas ir AMPA.

Glutamāta pārpalikumi un tās briesmas

Viņi saka, ka pārmērīgi nekas nav labs un glutamāta gadījumā ir izpildīts. Tālāk mēs pieminēsim dažas patoloģijas un neiroloģiskas problēmas, kurās ir saistīts glutamāta pārpalikums.

1. Glutamāta analogi var izraisīt eksotoksicitāti

Glutamāta analoģiskās zāles - tas ir, tām ir tāda pati funkcija kā glutamātam, līdzīgi kā NMDA, kurai NMDA receptoram ir tā nosaukums- var izraisīt lielas devas neirodeģeneratīvu iedarbību visneaizsargātākajos smadzeņu reģionos piemēram, hipotalāma kodols. Ar šo neirodeģenerāciju saistītie mehānismi ir dažādi un ietver dažāda veida glutamāta receptorus.

2. Daži neirotoksīni, kurus mēs varam uzņemt mūsu uzturā, izraisa neironu nāvi caur lieko glutamātu

Dažu dzīvnieku un augu dažādi indes iedarbojas caur glutamāta nervu ceļiem. Kā piemēru var minēt indīgas Cycas Circinalis sēklas, kas ir toksisks augs, ko mēs varam atrast Klusā okeāna salā Guam. Šis inde izraisīja lielu amyotrofo sklerozes izplatību šajā salā, kurā tās iedzīvotāji to lietoja katru dienu, uzskatot, ka tas ir labdabīgs.

3. Glutamāts veicina neironu nāvi ar išēmiju

Glutamāts ir galvenais neirotransmiters akūtu smadzeņu traucējumu gadījumā, piemēram, sirdslēkme, sirds apstāšanās, pirms / perinatālā hipoksija. Šajos gadījumos, kad smadzeņu audos ir skābekļa trūkums, neironi paliek pastāvīgā depolarizācijas stāvoklī; dažādu bioķīmisko procesu dēļ. Tas noved pie glutamāta pastāvīgas izdalīšanās no šūnām, kam seko ilgstoša glutamāta receptoru aktivācija. NMDA receptors ir īpaši caurlaidīgs pret kalciju, salīdzinot ar citiem jonotropiem receptoriem, un kalcija pārpalikums izraisa neironu nāvi. Tādēļ glutamatergisko receptoru hiperaktivitāte izraisa neironu nāvi, jo palielinās intraneuronālais kalcijs..

4. Epilepsija

Attiecība starp glutamātu un epilepsiju ir labi dokumentēta. Tiek uzskatīts, ka epilepsijas aktivitāte ir īpaši saistīta ar AMPA receptoriem, lai gan, tā kā epilepsija progresē, NMDA receptoriem ir svarīga nozīme..

Vai glutamāts ir labs? Ir slikts glutamāts?

Parasti, lasot šāda veida tekstu, jūs galu galā humanizējat molekulas, iezīmējot tos "labi" vai "slikti" - ar nosaukumu un to sauc par antropomorfisms, ļoti moderns atpakaļ viduslaikos. Realitāte ir tālu no šiem vienkāršajiem spriedumiem. 

Sabiedrībā, kurā mēs esam radījuši jēdzienu "veselība", dažiem dabas mehānismiem ir viegli padarīt mūs neērti. Problēma ir tā, ka daba nesaprot „veselību”. Mēs to esam izveidojuši, izmantojot zāles, farmācijas nozares un psiholoģiju. Tas ir sociāls jēdziens, un kā jebkurš sociālais jēdziens ir pakļauts sabiedrības progresam, neatkarīgi no tā, vai tas ir cilvēcisks vai zinātnisks. Progress liecina, ka glutamāts ir saistīts ar labu patoloģiju skaitu piemēram, Alcheimera slimība vai šizofrēnija. Tas nav cilvēka evolūcijas ļaunums, drīzāk tā ir jēdziena bioķīmiskā neatbilstība, ka daba vēl nesaprot: cilvēciskā sabiedrība 21. gadsimtā.

Un kā vienmēr, kāpēc to izpētīt? Šajā gadījumā es domāju, ka atbilde ir ļoti skaidra. Ņemot vērā glutamāta lomu dažādās neirodeģeneratīvās patoloģijās, tas rada nozīmīgu - lai arī arī sarežģītu - farmakoloģisko mērķi.. Daži šo slimību piemēri, lai gan mēs neesam par tiem runājuši šajā pārskatā, jo es domāju, ka jūs varētu ierakstīt ierakstu tikai par šo, ir Alcheimera slimība un šizofrēnija. Subjektīvi es uzskatu, ka jaunu šizofrēnijas zāļu meklējumi ir īpaši interesanti galvenokārt divu iemeslu dēļ: šīs slimības izplatība un ar to saistītās veselības izmaksas; un pašreizējo antipsihotisko līdzekļu nelabvēlīgā iedarbība, kas daudzos gadījumos kavē terapeitisko atbilstību.

Teksts rediģēts un rediģēts Frederic Muniente Peix

Bibliogrāfiskās atsauces:

Grāmatas:

• Siegel, G. (2006). Pamata neiroķīmija. Amsterdama: Elsevier.

Raksti:

• Citri, A. & Malenka, R. (2007). Synaptic plastiskums: vairākas formas, funkcijas un mehānismi. Neuropsychopharmacology, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptic pret extrasynaptic NMDA receptoru signalizācija: ietekme uz neirodeģeneratīviem traucējumiem. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptic pret extrasynaptic NMDA receptoru signalizācija: ietekme uz neirodeģeneratīviem traucējumiem. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerchner, G. & Nicoll, R. (2008). Kluss sinapses un postsinaptiskā mehānisma izveidošanās LTP. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papouin, T. & Oliet, S. (2014). Extrasynaptic NMDA receptoru organizācija, kontrole un funkcija. Royal Society BF: Bioloģijas zinātnes, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601